Cells: 帕金森病白质和灰质的自由水成像
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Abstract
本研究旨在利用自由水成像(FW)区分帕金森病(PD)患者白质(WM)和灰质(GM)的神经炎症和神经元变性。使用基于(TBSS)对20例PD患者和20名健康个体的分析揭示了FW成像指标的变化(即FW校正的分数各向异性(FAT)降低,FW校正的平均值,轴向和径向扩散系数(MDT,ADT和RDT,与DTI指数的变化相比,在更具体的WM区域中,FW(FW)的分数体积变化更为明显。感兴趣区(ROI)分析进一步支持了这些发现,即与对照组相比,PD患者前部WM区的FAT显著降低,MDt、ADT和RDT(神经元变性指数)升高,后部WM区的FW(神经炎症指数)升高。基于GM的空间统计(GBSS)分析结果显示,PD患者的MDT、ADT和FW明显高于对照组,而ROI分析显示MDT和FW显著增加,并且在灰质区域有ADT面积增加的趋势,与Braak IV期相对应。这些发现支持以下假设:帕金森病神经性炎症先于神经元变性的假设,而WM微结构改变先于GM的变化。
关键词:帕金森病;神经元变性;神经炎症;扩散张量成像;自由水成像;TBSS;GBSS
1.Introduction
帕金森病(PD)的特点是α-synuclein免疫体以路易氏病理的形式广泛聚集。路易病理学最近在PD动物模型中被证明,在黑质变性之前触发反应性小胶质细胞的增生。提供了更好的理解帕金森病的病理进展—在体内区分神经炎症和神经元变性。扩散张量成像(DTI)已广泛用于PD患者的脑评估。DTI指数,如分数各向异性(FA),平均扩散率(MD),轴向扩散率(AD)和径向扩散率(RD)分别表征了水分子随机运动的方向和分布,扩散幅度,垂直于轴突的扩散方向性和沿轴突的扩散方向性。尽管DTI指数对组织特异性不够敏感。在人脑中,FW以脑脊液(CSF)的形式存在;然而,由于脑部病理,如神经炎症、肿瘤和创伤,它也可能积聚在脑实质的细胞外间隙内。关于PD患者使用DTI的研究;报告了FA减少,MD增加。FA的减少伴随MD的增加可能归因于神经元变性和/或神经炎症。因此,使用这些指标在区分这些病理时可能没有用处。
相反,发展了FW成像来量化FW的贡献,并在估计组织微结构时消除偏差,并使组织本身的变化(如神经元变性,如FW校正后的DTI指数(分别为FAT,MDT,ADT和RDT)和细胞外FW变化,如神经炎症,FW的体积分数所测量的差异得以区分。FW成像是通过采用两室模型并将2个张量拟合到扩散数据中来实现的。在PD中,FW成像目前仅用于评估黑质。黑质中的FW被认为是区分PD患者和健康人的一个有前途的生物标记物,并作为疾病进展的生物标志物。假设将FW校正应用于DTI数据将改善DTI指数中与PD相关的异常的检测。特别是,FW成像的应用可以区分PD中白质(WM)和灰质(GM)的神经炎症和神经元变性。为了验证这一假设,使用DTI和FW成像将20名PD患者与20名对照者进行了比较。
2. Materials and Methods
2.1. Subjects
这项回顾性病例对照研究包括20例Hoehn和Yahr 1-2期帕金森病患者,20例年龄和性别匹配的对照组,无神经或精神疾病病史,结构磁共振成像(MRI)无异常信号。帕金森病患者由专家根据运动障碍协会的帕金森病临床诊断标准进行诊断。使用运动障碍协会的统一特发性帕金森病评定量表(UPDRS)第一部分和第三部分的非运动和运动评分来评估疾病的严重程度。所有帕金森病患者在最初诊断后18个月或更长时间内,均未出现非典型帕金森病,且表现出良好的疗效(UPDRS第三部分评分中有30%以上出现治疗变化,或有明确记录的可靠患者或护理者的明显变化史)。在核磁共振和临床检查时,所有患者都服用左旋多巴和多巴胺脱羧酶抑制剂(苄塞拉齐特或卡比多巴)所有帕金森病患者都接受了多巴胺转运体的单光子计算机断层扫描成像,并显示特定结合率的缺陷(低于健康日本人群预测间隔下限的95%)。
所有帕金森病患者的临床表型,包括显性震颤(n=6)、姿势不稳定/步态困难(n=8)和中间型(n=6),均采用UPDRS第三部分进行评估。
此外,在所有PD患者中,快速眼动睡眠行为障碍(RBD)(n=8)使用RBD单问题筛查(RBD1Q)进行评估。
表1总结了健康对照组和帕金森病患者的人口统计学和临床特征。
Table1:研究参与者的人口统计学特征
2.2. Acquisition of MRI Data
2.3. Diffusion MRI Preprocessing
2.4. Voxel-Wise Analysis
在FSL中实现的基于区域的空间统计(TBSS)和基于GM的空间统计(GBSS)分别用于在WM和GM的所有DTI(FA,MD,AD和RD)和FW成像(FAT,MDT,ADT,RDT和FW)组之间的显著差异,以及评估各指标与病程和临床评分(如UPDRS第I、III部分的评分)的关系。
2.4.1. TBSS
WM使用TBSS[21]的骨架投影步骤进行分析,使用以下步骤:
首先,使用FMRIB非线性配准工具将所有受试者的FA地图与标准的蒙特利尔神经研究所(MNI)空间(MNI152)对齐。接下来,生成并细化平均FA图像以创建平均FA骨架,该骨架表示组共有的所有区域的中心。接下来,将平均FA骨架的阈值设置为FA>0.20,以包括主要WM途径并排除外周纤维束和GM。最后,将每个对象对齐的FA地图投影到FA骨架上。将相同的过程应用于其他单张量DTI(MD、AD和RD)和双张量FW成像(FW、FAT、MDT、ADT和RDT)映射,使得映射被投影到平均FA上而无需初始配准。
2.4.2. GBSS
使用GBSS(TBSS的GM类似物)分析GM,使用以下步骤:
首先,大脑提取工具被用来从每个受试者的3DT1加权图像中去除非大脑体素。接下来,分别使用FMRIB线性图像配准工具和FMRIB非线性配准工具将每个颅骨剥离3D T1加权图像以1 mm分辨率仿射和非线性对准到MNI152标准空间。接下来,校正场偏倚,并使用FMRIB自动分割工具获得GM,WM和CSF分割。然后使用GM图像中的结果创建具有0.2阈值的中值GM骨架,以最小化来自WM和CSF的体素的贡献。接下来,将每个对象的b0地图与其3dt1加权图像(epi-reg)进行仿射对齐。在所有地图以1 mm分辨率仿射和非线性对齐到MNI152脑公共空间后,每个受试者的对齐地图被投影到中位数GM骨架地图上
2.5. Region-of-Interest Analysis
利用自动感兴趣区域(ROI)分析进一步评估WM和GM分别使用Johns Hopkins University的ICBM-DTI-81 WM labelsh 和tractography atlases以及the Desikan–Killiany atlas,对TBSS和GBSS分析中显著的核团进行定位。所有受试者的WM和GM骨架体素的平均扩散度量包括由地图集描绘的给定区域根据 TBSS 结果,将 WM 分为前部,包括小镊、双侧前放射冠和丘脑前辐射,后部包括大镊、双侧后放射冠和丘脑后辐射。根据 Braakstaging 定义的路易病理沉积分布模式PD 进展,而当路易病理达到 III 期时出现运动症状。鉴于本研究纳入的所有 PD 患者在检查时均表现出运动症状,根据 Braak 分期对 GM 进行分析,Braak 分期包括海马、海马旁回、杏仁核、扣带回皮质和丘脑 IV 期;颞、额和顶叶联合皮质和纹状体 V 期;初级感觉或运动皮质 VI 期。
2.6. Voxel-Based Morphometry
采用基于体素的形态测量学(vbm)方法获得 WM 和 GM 容积测量。首先,使用spm12 ,通过统一的组织分割模型将T1图像分割为GM,WM和CSF。然后,使用DARTEL算法将分割好了的 GM 和 wm 图像进行标准化。为了保留每个体素内的 GM 和 WM 体积,使用了8 mm 的高斯核平滑图像。
2.7. Statistical Analysis
未配对的学生t检验用于根据每个指标的ROI评估健康对照组和PD组之间的差异,这些指标在WM和GM的TBSS分析中显示出显着的组间差异。在WM(n=2,前部和后部)和GM(n=3,IV,V和VI期)中使用Bonferroni校正,双尾P值的显著性水平分别设置为0.025(0.05/2)和0.017(0.05/3)。然后使用Cohen'd计算效应大小,以评估在组比较期间确定的关系的统计效能。然后将WM和GM ROI的平均扩散度量与病程或UPDRS Part I评分、UPDRS Part I亚分(认知、神经精神、睡眠障碍、感觉和其他,以及自主神经)或UPDRS Part III评分算相关。考虑到这一分析的探索性性质,没有应用Bonferroni校正。
使用协方差分析的广义线性模型比较PD患者和健康对照组之间的体积,以年龄、性别和总颅内体积为协变量,使用在p=0.05处设置的FWE比率。
3. Results
3.1. WM Alterations
3.1.1. TBSS
3.1.2. ROI
图2和表3显示了前后WM区域中DTI(FA,MD,AD和RD)和FW成像(FAT,MDT,ADT,RDT和FW)指数的ROI分析结果。与健康对照相比,在前WM道内,PD患者的FA和FAT显着降低,MD,RD,MDT,ADT和RDT显着升高。此外,与健康对照组相比,PD患者倾向于具有更高的AD。与健康对照相比,在后WM道内,PD患者的FA明显降低,RD和FW升高。而且,与健康对照相比,PD患者倾向于具有更高的MD。
Figure2:健康对照组与帕金森病患者FW显像(MDT、ADT、FW)指标的比较
Table3:帕金森病患者和健康对照者白质弥散张量和自由水成像指标的感兴趣区分析
3.2. GM Alterations
3.2.1. GBSS
Table4:基于灰质的帕金森病患者和健康对照者自由水成像指标的空间统计分析
3.2.2. ROI
图4和表5显示了对应于Braak IV至VI阶段的GM区域中MDT,ADT和FW的ROI分析结果。PD患者表现出较高的MDT和FW,且与Braak IV期对应区域的健康对照相比,ADT较高。在Braak V期区域中,PD患者倾向于比健康对照者具有更高的MDT,ADT和FW。在与Braak VI期相对应的区域内,PD患者与健康对照组之间的GM差异无显着性。
3.3 WM and GW Volumetry
3.4. Correlation Analysis
4. Discussion
在本研究中,通过使用DTI和FW图像将PD患者与健康对照进行比较,调查了WM和GM改变。在TBSS分析中,与DTI指标的变化(FA降低,MD,AD和RD升高)相比,FW成像指标的变化(FW升高和FAT降低,MDT,ADT和RDT升高)在更具体的WM区域。这些发现进一步得到我们的ROI分析的支持,以专门分析穿过大脑前部和后部的WM道。仅在前WM道中观察到FAT显着降低,而MDT,ADT和RDT显着增加,其作用范围大于DTI指数。仅在PD患者的后WM道中观察到FW增加。此外,在GBSS分析中,PD患者的GM中MDT,ADT和FW升高,而DTI的任何指标均未发现显着差异。ROI分析表明,这些措施的变化与Braak IV期相对应。
在WM中,观察到FW的增加,这是在神经炎症过程中预期的,与PD中星形胶质细胞和小胶质细胞活化有关的炎症过程相一致,这些活化过程与α-突触核蛋白的聚集有关。此外,通常由轴突损伤和脱髓鞘作用引起的FAT降低和MDT,ADT和RDT的增加,可能是路易神经突聚集的结果,这与轴突运输受损和轴突、周围髓鞘脂的改变以及随后的微结构改变有关。当前的研究还表明,与DTI指数相比,FW指数能够得出PD中局部WM退化更精确估计。一种解释可能是,将FW剔除可以消除CSF对与心室和脑部病变(如神经发炎)紧密相邻的WM道的影响,从而增加FW成像指标的特异性。因此,目前的结果表明,PD患者后WM道内DTI指数的变化在很大程度上受到神经炎症的影响。一项关于精神分裂症患者的研究报告,在排除细胞外FW的影响后,特定区域DTI指数发生了变化。此外,最近的一项研究表明,在患有颅脑损伤的患者中,使用正电子发射断层扫描与TSPO结合,利用FW成像获得FW与18-kDa转运蛋白(TSPO)之间的相关性。
有人认为前脑比后脑更容易发生路易氏病。前额叶皮层是路易氏病在PD的相对早期发生的区域。此外,PD被认为是a病毒样疾病,其中错误折叠的α-突触核蛋白沿WM从一个神经元从前到后扩散到另一个神经元。鉴于目前的大多数研究患者(85%)都处于Hoehn和Yahr第二阶段,因此在检查时,路易神经突可能已经从前部发展到了大脑的后部,并伴有前部神经炎症引起的神经变性。两者合计,当前的结果表明,PD患者的WM的微结构变化先于神经炎症,然后是神经退行性变。这些发现得到了先前证实的黑质致密部中多巴胺能神经变性 是通过慢性释放促炎性细胞因子而加剧的支持。此外,PD的动物模型表明,路易氏病在黑质变性之前触发了反应性小胶质细胞增生。
本文包括的所有指标均与疾病持续时间无关。这一发现与组织病理学研究一致,表明路易氏病的聚集发生在症状出现之前。但是,药物作用也可以解释所观察到的与UPDRS第I部分和第III部分得分之间缺乏相关性。先前报道了未经治疗的PD患者大脑中DTI指数与UPDRS第三部分得分之间的相关性。相比之下,本研究和另一小组显示,在接受PD治疗的18个患者中缺乏这种相关性。此外,一项研究表明,UPDRS缺乏区分早期PD症状严重性的敏感性。
5. Conclusions
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参考文献
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